Louisiana

Tại tiểu bang Louisiana, I-55 chạy gần 66 dặm (106 km) từ nam lên bắc, từ Xa lộ Liên tiểu bang 10 gần Laplace (25 dặm (40 km) phía tây thành phố New Orleans) đến ranh giới tiểu bang Mississippi gần thành phố Kentwood, Louisiana. Khoảng 1/3 quãng đường là trên Cầu vượt đầm Manchac.

Mississippi

Tại tiểu bang Mississippi, I-55 chạy khoảng 290,5 dặm (467,5 km) từ ranh giới Louisiana gần thành phố Osyka, Mississippi đến Southaven trên ranh giới tiểu bang Tennessee, ngay phía nam thành phố Memphis. Các thành phố và thị trấn đáng chú ý mà I-55 đi qua hay đi gần sát là McComb, Jackson, và Grenada. Xa lộ này chạy song song với Quốc lộ Hoa Kỳ 51 trên con đường của nó gần như đi qua trung tâm tiểu bang Mississippi.

I-55 trong vùng này đôi khi được gọi là Xa lộ Châu thổ Mississippi vì vị trí của nó nằm gần Sông Mississippi. Khoảng 8 dặm (13 km) đường từ Hernando đến ranh giới tiểu bang Tennessee trùng khớp với Xa lộ Liên tiểu bang 69 mới.

Tennessee

I-55 tại tiểu bang Tennessee nằm hoàn toàn trong thành phố Memphis, đi qua các phần phía nam và bắc của thành phố và tạo thành một đường tránh khỏi khu vực phố chính cho những ai không muốn sử dụng I-240 và I-40 đi qua phố chính rồi vượt Sông Mississippi. Tuy nhiên, phần phía tây của xa lộ lại đi qua khu công nghiệp của thành phố có vô số các cầu có độ thông xe thấp.

I-255 từng là số củ của I-240 giữa I-55 và I-40 đi qua phố trung của thành phố Memphis, Tennessee.

Arkansas

I-55 vào tiểu bang Arkansas từ Tennessee khi nó vượt Sông Mississippi bằng Cầu Memphis & Arkansas. Nó trùng với I-40 khoảng 2,8 dặm (4,5 km) tại West Memphis. Sau khi tách khỏi I-40, I-55 quay hướng bắc và chạy cùng với Quốc lộ Hoa Kỳ 61, Quốc lộ Hoa Kỳ 63, và Quốc lộ Hoa Kỳ 64 cho đến khi Quốc lộ Hoa Kỳ 64 tách ra và đi vào thành phố Marion.[2] I-55/US 61/US 63 tiếp tục chạy theo hướng bắc qua Quận Crittenden băng qua các nông trại nằm trong vùng châu thổ Arkansas. Đoạn này có một nút giao thông lập thể với I-555/US 63 tại Turrell. I-55 đi qua Blytheville là nơi nó có một điểm giao cắt với Xa lộ Arkansas 18 trước khi đi vào tiểu bang Missouri.[3] I-55 chạy song song với Quốc lộ Hoa Kỳ 61 trên suốt đoạn đường đi qua tiểu bang Arkansas. Nó tiếp tục như vậy sau khi đi vào tiểu bang Missouri.

Missouri

Tại Missouri, I-55 chạy từ phần đông nam của tiểu bang tại ranh giới Arkansas đến thành phố St. Louis. Tại thành phố này, Xa lộ Liên tiểu bang 44 nhập vào I-55, và cả hai nhập với Xa lộ Liên tiểu bang 64 và Xa lộ Liên tiểu bang 70, rồi qua Sông Mississippi vào tiểu bang Illinois.

Trong số các thành phố và thị trấn tại Missouri được I-55 phục vụ là Sikeston, Cape Girardeau, và St. Louis.

Như ghi chú ở trên, I-55 chạy song song với Quốc lộ Hoa Kỳ 61 phần lớn đoạn đường đi qua tiểu bang Missouri từ ranh giới Arkansas đến phần phía nam của Quận St. Louis.

Illinois

I-55 phần lớn đi theo cựu Quốc lộ Hoa Kỳ 66 khi đi qua tiểu bang Illinois. Vào Illinois từ phía nam, gần nơi chia tách I-270/I-70, I-55 được gọi tên là Xa lộ cao tốc Paul Simon, theo tên của cựu Dân biểu Hoa Kỳ Paul Simon đại diện cho vùng này. Xa phía bắc, giữa vùng St. Louis và Springfield, I-55 được gọi tên là Xa lộ cao tốc Vince Demuzio, theo tên của chính trị gia tiểu bang Illinois, Vince Demuzio. I-55 đi song song với Quốc lộ Hoa Kỳ 66 lịch sử từ East St. Louis đến Joliet, Illinois. Nó vòng ngang thủ phủ tiểu bang, Springfield và cả thành phố Bloomington.

Khi xa lộ cao tốc này được dự định xây vào thập niên 1960, Thống đốc Illinois Otto Kerner, Jr. đã cố gắng đưa nó đến gần thành phố lớn hơn là Peoria thay vì con đường đi theo một đường thẳng hơn qua vùng Bloomington-Normal. Kế hoạch này cuối cùng bị thất bại và báo chí thường gọi mĩa may nó là "Khúc cong Kerner". Nhu cầu giao thông bằng xa lộ cao tốc nối liền thành phố Springfield và thành phố Peoria sau đó được lấp đầy bằng xa lộ nhánh ngắn là Xa lộ Liên tiểu bang 155. Xa lộ này cũng nối với thành phố Lincoln và thành phố Morton lân cận và hình thành một tam giác giữa ba trung tâm dân số tại miền Trung Illinois.[4]

Tại vùng Chicago, xa lộ cao tốc được gọi là Xa lộ cao tốc Adlai E. Stevenson để vinh danh Adlai E. Stevenson II.